자폐증 등 뇌정신질환 치료 적용 기대
조충연 기자 | dw@doctorw.co.kr
승인 2017.07.10 15:59:46
▲ 시냅스 발달 조절 복합체 구조 규명
시냅스형성 조절 단백질 구조 연구를 통해 MDGA 단백질에 의해 조절되는 억제성 시냅스 발달에 관여하는 신규 메커니즘을 제시할 수 있었다.
(위)시냅스조절단백질 뉴롤리진(Neuroligin)과 MDGA1 결합체 분자구조단백질결정학을 통해 두 단백질의 결합 및 기능에 중추적인 역할을 하는 핵심적인 부위를 도출할 수 있었다.
(아래)뉴롤리진/MDGA와 뉴롤리진/뉴렉신 복합체의 결합부위 비교뉴롤리진-2/MDGA1(Neuroligin-2/MDGA1)와 뉴롤리진-1/뉴렉신(Neuroligin-1/Neurexin1β) 결합부위가 부분적으로 중첩돼 이 부분을 통한 MDGA1와 뉴렉신(Neurexin1β) 간의 결합경쟁 모델을 제시했다.
▲ 시냅스 단백질 MDGA1에 의해 조절되는 억제성 시냅스 형성 분자 메커니즘
전시냅스의 뉴렉신(Neurexin)과 후시냅스의 뉴롤리진(Neuroligin)은 상호작용을 통해 두 신경세포를 연결하면서 시냅스 발달을 매개한다. 억제성 시냅스에서는 조절단백질인 MDGA1이 뉴롤리진2(Neuroligin-2)에 대한 강한 결합력을 바탕으로 뉴롤리진2(Neuroligin-2)/MDGA1 복합체를 만들어 뉴롤리진2(Neuroligin-2)/뉴렉신(Neurexin) 결합을 선택적으로 방해함으로써 억제성 시냅스 발달을 효과적으로 억제한다.
김호민 교수(한국과학기술원)·고재원 교수(대구경북과학기술원) 연구팀이 신경세포 연결을 조절하는 핵심단백질인 MDGA1의 3차원 구조를 최초로 규명해 시냅스 발달을 조절하는 메커니즘을 제시했다고 미래창조과학부가 밝혔다.
뇌는 많은 신경세포로 이루어져 있고, 두 신경세포가 연접하면서 형성되는 시냅스라는 구조를 통해 신호를 전달하면서 그 기능을 수행한다.
대표적인 시냅스접착단백질로 알려진 뉴롤리진(Neuroligin)과 뉴렉신(Neurexin)은 상호작용을 통해 흥분성 시냅스(excitatory synapse)와 억제성 시냅스(inhibitory synapse)의 발달 및 기능을 유지한다.
시냅스접착단백질은 신경세포 막에 존재하는 단백질이며, 초기 시냅스가 물리적으로 접합되도록 도우며 시냅스 신호전달이 원활하게 일어날 수 있도록 한다. 뉴롤리진은 시냅스 후막에 존재하는 시냅스접착단백질이고, 뉴렉신은 시냅스 전막에 존재하는 시냅스접착단백질이다.
연구팀은 뉴롤리진과 뉴렉신의 결합을 조절하는 MDGA1의 3차원 구조와 억제성 시냅스의 형성을 저해하는 메커니즘을 최초로 규명했다.
김호민 교수는 “이번 연구성과는 단백질 구조생물학과 신경생물학의 유기적인 협력 연구를 통해 시냅스 발달 조절에 핵심적인 MDGA1의 구조와 작용 메커니즘을 규명했다는데 의미가 있다. 시냅스 단백질들의 기능 이상으로 나타나는 다양한 뇌정신질환의 발병 메커니즘을 폭넓게 이해하는 밑거름이 될 것이다. 향후 뇌신경·뇌정신질환 치료제 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 연구의 의의를 설명했다.
연구는 미래창조과학부 기초연구지원사업(개인연구)의 지원을 받아 수행됐다.
김호민 교수(한국과학기술원)·고재원 교수(대구경북과학기술원)의 연구 내용은 신경생물학 분야 국제학술지 뉴런(Neuron) 6월 21일자에 ‘Structural Insights into Modulation of Neurexin-Neuroligin Trans-synaptic Adhesion by MDGA1/Neuroligin-2 Complex’, 김호민 교수(교신저자, 한국과학기술원), 고재원 교수(교신저자, 대구경북과학기술원), 김정아 박사과정(제1저자, 한국과학기술원), 김도연 박사(제1저자, IBS 시냅스 뇌질환 연구단) 등으로 게재됐다.
뇌가 발달함에 따라 신경세포 사이에 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스가 만들어지면서 신경전달이 효율적으로 일어나는데, 두 시냅스 간의 균형이 깨질 경우 다양한 뇌정신 질환(강박증, 자폐증, 정신분열증, 조울증 등)이 발생하는 것으로 알려져 있다. 뉴롤리진과 뉴렉신은 가장 대표적인 시냅스접착단백질이며, 상호작용을 통해 흥분성·억제성 시냅스 발달 및 기능 유지의 역할을 한다.
최근 MDGA1이라는 단백질이 억제성 시냅스에서 뉴롤리진-2(Neuroligin-2)에 결합해 뉴롤리진과 뉴렉신 둘 사이의 상호작용을 방해함으로써 억제성 시냅스 발달을 제어하는 인자로 주목받고 있다. 하지만 MDGA1의 구조와 어떻게 뉴롤리진/뉴렉신 결합을 조절하는지에 대한 메커니즘은 밝혀지지 않았다.
연구팀은 단백질결정학 방법을 활용해 억제성 시냅스 발달에 관여하는 핵심 조절복합체(Neuroligin-2/MDGA1)의 3차원 구조를 규명했고, MDGA1 단백질의 기능적 핵심 부위를 발굴햇을 뿐 아니라, 후시냅스에 존재하는 MDGA1이 뉴렉신과 뉴롤리진-2 사이의 결합을 방해함으로써 억제성 시냅스 형성을 저해하는 분자메커니즘을 최초로 규명했다.
억제성 시냅스에서 MDGA1과 뉴렉신은 경쟁적으로 뉴롤리진-2와 결합할 수 있으나, 뉴렉신보다 더 강한 결합 친화도를 가진 MDGA1이 우선적으로 뉴롤리진-2와 결합해 뉴롤리진2/MDGA1 복합체를 만들어 뉴롤리진2/뉴렉신 결합을 방해함으로써 억제성 시냅스 발달을 조절하고 있음을 밝혔다.
또한 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스의 대표적인 시냅스접착단백질인 뉴롤리진-1과 뉴롤리진-2에 대한 MDGA1의 선택적 결합을 이해하기 위해 생체외(in vitro)와 생체내(in vivo) 단백질 결합실험을 각각 수행했다. 그 결과 실험용 쥐의 뇌에서는 MDGA1이 억제성 시냅스에 존재하는 Neurolgin-2에만 선택적으로 결합해 억제성 시냅스 발달에 선택적으로 작동함을 규명했다.
시냅스 발달을 매개하는 MDGA1과 대표적인 시냅스 접착단백질인 뉴롤리진/뉴렉신 복합체의 새로운 분자적 작동모델을 제시해, 흥분성·억제성 시냅스 균형 이상으로 발생하는 다양한 뇌정신질환의 발병 메커니즘을 이해하는 데 필수적인 기초 신경과학 지식을 제공했다.
시냅스 발달을 제어하는 단백질복합체의 고해상도 구조를 규명함으로써 뇌신경·뇌정신질환 치료제 개발에 활용될 수 있을 것이다.
