국가 미국 분야 정밀화학
KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-11-10
치매 (Alzheimer)를 일으키는 요인은 beta-amyloid peptide (Ab)의 과다한 생산과 세포 외부에서의 축적의 결과라고 알려져 있다. 이로 인해 신경대사 물질과 신호 전달 체계의 붕괴가 계속적으로 이어지기 때문이다. 커다란 Ab 집합체, 또는 섬유체 (fibrils)는 치매 환자의 뇌에서 특징적인 amyloid plaques를 형성한다. 이러한 plaques는 매우 독성이 있어 적은 양이라도 신경세포들에 손상을 주는 것으로 알려져 있다(Curr. Alzheimer Res. 2008, 5:233). 이와 같은 Ab의 독성은 미토콘드리아의 손상과 관계가 있다. 수용성 Ab는 미토콘드리아에 자리를 잡고 활성화 산소 (reactive oxygen species, ROS)의 과다 생산을 초래하며 호흡과 ATP 생산을 방해하여 미토콘드리아의 구조에 손상을 주는 것으로 알려져 있다.
미토콘드리아에 대한 Ab의 독성은 세포 내 칼슘의 항상성과 그 신호 전달의 붕괴로 인한 것으로 제안되었다 (그림 참조). 비정상적으로 높은 세포 내 칼슘의 레벨과 칼슘 신호 기작의 조절 이상은 Ab plaques 주변의 신경 세포에서 관찰되었다. 또한 Ab 중합체 (oligemers)는 세포 배양 신경세포에서 대량의 칼슘 유입을 유도하여 미토콘드리아의 칼슘 과부하의 원인이 되고 궁극적으로 신경 세포의 사멸을 유도한다. 미토콘드리아의 과부하는 미토콘드리아의 내부 막에 발현된 채널인 mitochondrial permeability transition pore (mPTP)을 개방시켜 미토콘드리아의 작용과 구조를 붕괴시킨다(PLoS ONE 2008, 3:e2718).
Columbia University의 Shi Du Yan 박사 연구팀은 Ab가 mPTP를 목표로 하여 칼슘이 유도하는 미토콘드리아의 손상을 발생시키는 결과를 `Nature Medicine` 최신호에 발표하였다(Nat. Med. 2008, 14:1097). 연구팀은 mPTP의 작용을 억제함으로 치매 생쥐 모델에서 인지 결함을 향상시키는데 성공하였다. 또한 연구팀은 Ab 중합체가 미토콘드리아의 단백질이며 mPTP의 조절 인자로 알려진 cyclophilin D (CypD)를 목표로 한다는 것을 밝혀냈다. 연구팀은 Ab 와 CypD 간의 상호 접촉이 mPTP의 개방을 촉진시켜 신경세포의 손상을 초래하고 인지 작용을 저하시키는 증거를 제시하였다. 연구팀은 Ab 가 CypD 와 복합체를 형성하여 미토콘드리아가 더욱 쉽게 mPTP를 개방하는 현상을 관찰했다. 연구팀은 치매 생쥐 모델에서 CypD를 유전적으로 제거하면 뇌의 미토콘드리아가 mPTP 개방에 저항성을 가져 인지 능력을 향상시키는 결과를 보고하고 있다. 이러한 결과들은 미토콘드리아의 기능 장애가 치매 병리의 원인이 됨을 강조하고 있다. 또한 연구팀은 신경 세포의 CypD를 목표로 하는 신약 개발이 치매를 치료하는 매우 희망적인 전략이 될 수 있음을 제시하고 있다.
그러나 인간의 치매를 안전하게 치료하기 위해 뇌에 특정한 CypD 억제 약물은 없는 실정이다. CypD는 다양한 동물세포에서 발현되고 그 작용은 미토콘드리아 mPTP의 칼슘 민감도를 조절하는 것 이외 다른 기능을 갖고 있을 것으로 추측되고 있다. 장기 이식에서 조직 거부반응을 막는 면역 억제 약물로 알려진 Cyclosporine A 가 mPTP의 작용을 매우 효과적인 것으로 제안되었지만 이 약물은 뇌의 혈관을 통과하지 못하는 것으로 알려져 있다. 또한 이 약물은 신장과 심장에 독성을 주는 것으로 알려져 치매를 치료하는데 한계성이 있는 것으로 보고 되고 있다. 현재로써는 mPTP 의 복합성과 구성 요소와 조절 기작에 관한 이해가 충분치 못해 앞으로 mPTP 채널을 형성하는 단백질의 규명이 필요하고 뇌에서 mPTP의 개발을 조절하는 방법을 개발해야 할 것으로 예상된다. 이러한 연구는 궁극적으로 뇌에서 mPTP의 작용을 선택적으로 억제하는 방법을 개발하여 치매를 안전하고 효과적으로 치료하는 길을 마련할 것으로 기대된다.
